Propiedades farmacológicas
Mecanismo de acción
La Mercaptopurina es un análogo de sulfhidrilo de las bases de purina de adenina e hipoxantina. Actúa como un antimetabolito citotóxico.
La Mercaptopurina son profármacos inactivos que actúan como un antagonista de la purina, pero para la manifestación de la citotoxicidad, las células y los esteroides intracelulares deben ser absorbidos por los nucleótidos de la tioguanina (NTG). NTG y otros metabolitos (por ejemplo, ribonucleótidos a Metilmethottopurina) rompen la síntesis e interconversión purina de purina de nucleótido de purina. NTG también está incrustado en ácidos nucleicos, juega un papel en los efectos citotóxicos de la droga.
El efecto citotóxico de la Mercaptopurina puede estar relacionado con el nivel de derivados de la Mercaptopurina en los nucleótidos de la tioguanina en los eritrocitos, pero no con la concentración de Mercaptopurina en el plasma sanguíneo.
Farmacocinética de absorción
La biodisponibilidad de Mercaptopurina en la administración oral es muy diferente en diferentes personas. Después de tomar el medicamento a una dosis de 75 mg / m 2 de superficie corporal en niños... 16% de la dosis administrada (con fluctuaciones que van del 5% al 37%). Las fluctuaciones de la biodisponibilidad, tal vez, explican el metabolismo de una parte de la Mercaptopurina durante el metabolismo pre-sistémico en el hígado.
Después de la administración oral de Mercaptopurina a una dosis de 75 mg / m2 de la superficie corporal en niños con leucemia linfoblástica aguda, el valor medio de Cmax fue de 0,89 μM (rango 0,29-1,82 μM), la lectura de Tmáx fue de 2,2 horas en el rango de 0.5 a 4:00).
La biodisponibilidad relativa promedio de Mercaptopurina fue aproximadamente 26% más baja después de la ingestión con alimentos y leche en comparación con la administración después del ayuno durante la noche. La Mercaptopurina es inestable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (descomposición 30% durante 30 minutos). Mercaptopurina se debe administrar al menos 1:00 antes o 3:00 después de la ingestión de alimentos o leche.
distribución
El volumen de distribución aparente promedio (± CO) de Mercaptopurina es 0.9 (± 0.8) l / kg, aunque esta cifra puede subestimarse, ya que el aclaramiento de Mercaptopurina ocurre en todo el cuerpo (y no solo en el hígado).
La concentración de Mercaptopurina en el líquido cefalorraquídeo (CMP) después de la administración intravenosa u oral es baja o generalmente insignificante (la proporción de CMP: el plasma sanguíneo es de 0.05 a 0.27). Las concentraciones en CMP después de la administración intratecal son más altas.
Metabolismo
La Mercaptopurina se metaboliza ampliamente en metabolitos activos e inactivos que implican varias vías multietapa, sin que la enzima domine en este proceso. Debido al complejo metabolismo del bloqueo de una sola enzima, no puede explicar todos los casos de tratamiento ineficaz y / o mielosupresión grave. Las enzimas dominantes que son responsables del metabolismo de la Mercaptopurina o sus metabolitos son la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), xantina oxidasa, inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDG) e hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGF). Además, tales enzimas están involucradas en la formación de metabolitos activos e inactivos: guanosina monofosfato sintetasa (ITPasa). Además, otras vías forman muchos más metabolitos inactivos.
La Mercaptopurina puede contribuir al desarrollo de reacciones adversas al tratamiento con Mercaptopurina.
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
La actividad de TPMT es inversamente proporcional a la concentración en los eritrocitos de los derivados de Mercaptopurina de los nucleótidos de tioguanina, las concentraciones altas de nucleótidos de tioguanina conducen a una disminución más pronunciada en el número de leucocitos y neutrófilos. Las personas con deficiencia de TMP tienden a desarrollar concentraciones citotóxicas muy altas de nucleótidos de tioguanina.
El análisis para el genotipado permite determinar el perfil alélico del paciente. A día de hoy, se sabe que 3 alelos (TPMT * 2, TPMT * 3A y TPMT * 3C) son responsables de aproximadamente el 95% de todos los casos de actividad disminuida de TPMT. Aproximadamente el 0.3% (1: 300) de los pacientes muestran dos alelos que no funcionan (homocigotos deficientes) del gen TPMT y, como resultado, una pequeña actividad de esta enzima o una que no se detecta en absoluto. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un alelo no funcional del gen TPMT (heterocigotos), que se manifiesta en actividad baja o intermedia de TPMT, mientras que el 90% de las personas muestran actividad normal de TPMT con dos alelos que lo instituyen. Además, puede haber un grupo con un 2% de pacientes que tienen una actividad TSTM muy alta. El fenotipado determina el nivel de nucleótidos de la tiopurina o la actividad de la TPMT en los eritrocitos, por lo que este análisis también puede ser informativo.
Excreción
Se encontró que la eliminación promedio de Mercaptopurina y la vida media después de la infusión es de 864 ml / min / m 2 y 0,9 horas, respectivamente. La eliminación renal promedio en la mayoría de los pacientes fue de 191 ml / min / m 2. Después de la administración, solo aproximadamente el 20% de la dosis se excretó sin cambios en la orina.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios especiales sobre el uso de Mercaptopurina en pacientes de edad avanzada.
Niños con sobrepeso
Los niños con sobrepeso pueden requerir dosis de Mercaptopurina en el límite superior del rango de dosificación, y por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de la respuesta terapéutica al tratamiento en tales pacientes.
Insuficiencia renal
El estudio del profármaco Mercaptopurina no reveló una diferencia en la farmacocinética de Mercaptopurina en pacientes con uremia en comparación con pacientes con un riñón trasplantado. Dado que se conoce poco acerca de los metabolitos activos de la Mercaptopurina en la disfunción renal, se recomienda administrar dosis reducidas de Mercaptopurina en pacientes con insuficiencia renal.
La Mercaptopurina y / o sus metabolitos se excretan durante la hemodiálisis: aproximadamente el 45% de los metabolitos radiactivos se excretan a las 8:00 durante la diálisis.
Alteración de la función hepática
La exposición a Mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con función hepática alterada (pero sin cirrosis) y 10 veces mayor en pacientes con función hepática alterada y cirrosis en comparación con pacientes sin enfermedad hepática. Dado esto, se recomienda administrar dosis reducidas de Mercaptopurina en pacientes con insuficiencia hepática.
lecturas
El tratamiento de la leucemia aguda. El medicamento se usa para inducir la remisión y, en particular, se prescribe para la terapia de mantenimiento con:
Leucemia linfoblástica aguda (ALL)
leucemia mielógena aguda (AML).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a Mercaptopurina o cualquiera de los componentes del medicamento.
Dada la severidad del testimonio, no hay otras contraindicaciones absolutas.
Interacción con otras drogas y otras interacciones
No se recomienda vacunar vacunas vivas con inmunosuplementación a los pacientes.
El efecto del uso de medicamentos concomitantes en la acción de Mercaptopurina
ribavirina
La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDG), lo que conduce a una disminución en la producción de nucleótidos activos 6-tioguanina. Se ha informado sobre el desarrollo de mielosupresión grave en el contexto del uso concomitante del profármaco Mercaptopurina y ribavirina en relación con este uso simultáneo de ribavirina y Mercaptopurina no se recomienda.
medicamentos mielosupresores
Se debe utilizar con precaución combinación de Mercaptopurina con otros medicamentos mielosupressivnyh en los resultados de la vigilancia hematológica, ellos deciden si es aconsejable reducir la dosis del medicamento.
Allopurinol / oxypurinol / thiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa
El alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol bloquean la actividad de la xantina oxidasa, lo que conduce a la inhibición de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tiocianánico biológicamente inactivo. Cuando se usa simultáneamente con alopurinol, oxipurinol y tiopurinol, la dosis de Mercaptopurina debe reducirse 4 veces en comparación con la dosis habitual.
Otros inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, fequusostat, pueden retrasar el metabolismo de la Mercaptopurina. No se recomienda el uso simultáneo de estos medicamentos, ya que no hay datos suficientes para establecer un régimen adecuado de reducción de la dosis de Mercaptopurina.
aminosalicilato
Se obtuvieron datos in vitro e in vivo que muestran que los derivados de aminosalicilato (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, por lo que cuando se combinan con derivados de aminosalicilato, es aconsejable reducir la dosis de Mercaptopurina.
metotrexato
El metotrexato a una dosis de 20 mg / m 2 hacia adentro condujo a un aumento en AUC de Mercaptopurina en aproximadamente 31%, mientras que dosis de 2 o 5 g / 2 aumentaron AUCMercaptopurina por vía intravenosa en 69% y 93%, respectivamente. Dado esto, si la Mercaptopurina se administra simultáneamente con altas dosis de metotrexato, la dosis del medicamento debe ajustarse para mantener un recuento de glóbulos blancos normal.
infliximab
Se observaron reacciones de interacción entre azatioprina (profármaco Mercaptopurina) e infliximab. En pacientes que continuaron recibiendo azatioprina, se observaron aumentos transitorios en 6-THN (nucleótido 6-tioguanina, el metabolito activo de la azatioprina) y una disminución en el recuento medio de leucocitos durante las primeras semanas después de la infusión de infliximab. Estos indicadores volvieron a la normalidad después de 3 meses.
Primary skin reticulosis - tumor proliferation of reticular cells that occurs initially in the skin, then assumes a systemic character and is characterized by variable malignancy.
Efecto de la Mercaptopurina en otras drogas
Se informó una opresión del efecto anticoagulante de la warfarina y el acenocumarol con el uso simultáneo con Mercaptopurina, que puede requerir dosis más altas de anticoagulante. Se recomienda controlar de cerca las muestras de coagulación con el uso simultáneo de anticoagulantes y Mercaptopurina.
características de la aplicación
La Mercaptopurina es un fármaco citotóxico activo, por lo tanto, puede usarse solo bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en la prescripción de dichos medicamentos.
Cuando se inmunizan con vacunas vivas, los pacientes con inmunodeficiencia pueden desarrollar una infección.Dado esto, no se recomienda la inmunización con vacunas vivas a pacientes con ALL o AML. En cualquier caso, los pacientes en la etapa de remisión para administrar vacunas vivas están permitidos no antes de 3 meses después de la finalización de la quimioterapia.
No se recomienda el uso simultáneo de ribavirina y Mercaptopurina. La ribavirina puede reducir la efectividad y aumentar los efectos tóxicos de la Mercaptopurina.
seguimiento de
Debido a que la Mercaptopurina tiene un fuerte efecto mielosupresor, se debe realizar un análisis de sangre a fondo diariamente durante la inducción de la remisión. Durante todo el curso del tratamiento, debe controlar cuidadosamente al paciente.
El tratamiento con Mercaptopurina causa supresión de la médula ósea y conduce a leucopenia, trombocitopenia y, con menor frecuencia, a anemia. Durante la inducción de la remisión, es necesario realizar un análisis de sangre detallado todos los días. Durante la terapia de mantenimiento, los índices hematológicos, incluidas las plaquetas, se deben controlar semanalmente o con mayor frecuencia si se usan dosis altas o si hay enfermedades renales y / o hepáticas graves.
Al cambiar las formas de dosificación del fármaco, se recomienda el control hematológico del paciente.
El número de leucocitos y plaquetas continúa disminuyendo después del cese del tratamiento, por lo tanto, en los primeros signos de reducción excesiva en el número de glóbulos blancos o plaquetas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.
Con la abolición oportuna de Mercaptopurina, la opresión de la médula ósea es reversible.
Durante la inducción de la remisión con leucemia mielógena aguda, debe proporcionarse una terapia de soporte adecuada para el período de posible desarrollo de aplasia relacionada con el tratamiento con médula ósea.
La Mercaptopurina es hepatotóxica, por lo tanto, es necesario controlar los índices de función hepática cada semana. En pacientes con enfermedades hepáticas existentes o pacientes que reciben otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, se recomienda realizar este control con más frecuencia. Debe advertirse a los pacientes que cancelen inmediatamente la Mercaptopurina en caso de ictericia.
Durante la inducción de la remisión, cuando hay una lisis rápida de las células, es necesario controlar el nivel de ácido úrico en la sangre y la orina, ya que existe el peligro de desarrollar hiperuricemia y / o hiperuricosuria con riesgo de desarrollar urinaria nefropatía.
Algunas personas tienen deficiencia congénita de la enzima tiopurin metiltransferasa (TPMT). Estos pacientes pueden manifestarse extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de la Mercaptopurina, que da como resultado un desarrollo muy rápido de la supresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con Mercaptopurina. Este problema puede complicarse aún más con la administración simultánea de medicamentos que suprimen las metiltransferasas de tiopurina, como la olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. Además, se informó una posible asociación entre la disminución de la actividad de TMP y el desarrollo de leucemia secundaria y mielodisplasia en pacientes que reciben Mercaptopurina en combinación con otros fármacos citotóxicos. En algunos laboratorios, se realiza un análisis para identificar una deficiencia de TPMT, aunque tales pruebas no siempre mostraron a todos los pacientes que estaban en riesgo de tratamiento tóxico grave. Dado esto, es necesario controlar cuidadosamente los índices hematológicos.
Existe resistencia cruzada entre Mercaptopurina y 6-tioguanina.
La dosis de Mercaptopurina puede necesitar reducirse con la administración simultánea de fármacos en los que la toxicidad primaria o secundaria se manifiesta en forma de mielosupresión.
hipersensibilidad
Nunca se recomienda a los pacientes que se sospecha que desarrollan reacciones de hipersensibilidad a la Mercaptopurina en el pasado que usen su precursor, azatioprina, a menos que las pruebas alérgicas en el paciente hayan confirmado la sensibilidad a Mercaptopurina, pero que tengan un efecto negativo sobre la azatioprina. Debido a que la azatioprina es un profármaco de la Mercaptopurina, los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina deben analizar su sensibilidad a la Mercaptopurina antes del tratamiento.
Deterioro de la función hepática y / o renal
Al prescribir Mercaptopurina, los pacientes con insuficiencia renal y / o función hepática deben ser cautos. Se recomienda prescribir dosis reducidas de Mercaptopurina a dichos pacientes y controlar cuidadosamente la respuesta hematológica.
Mutagenicidad y carcinogenicidad
Hubo un aumento en el número de aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos en pacientes con leucemia, en un paciente con hipernefroma que recibió una dosis no identificada de Mercaptopurina y en pacientes con enfermedad renal crónica que recibieron dosis de 0.4-1.0 mg / kg de peso corporal por día.
Se registraron dos casos de desarrollo de leucemia aguda no linfocítica en pacientes que recibieron Mercaptopurina en combinación con otros medicamentos para enfermedades no malignas. Se describió un caso cuando el paciente recibió Mercaptopurina para el tratamiento de la pioderma gangrenosa y posteriormente desarrolló leucemia aguda no linfocítica, pero no está claro si esto se debió al curso natural de la enfermedad o si el motivo fue el uso de Mercaptopurina.
En un paciente con enfermedad de Hodgkin, en el contexto del tratamiento con Mercaptopurina y muchos otros citostáticos, se desarrolló la leucemia mielógena aguda.
12.5 años después del tratamiento con Mercaptopurine mysthenia gravis, el paciente desarrolló leucemia mieloide crónica.
Recibió un informe sobre el desarrollo del linfoma de células T hepático-esplénico en pacientes con EII que recibieron Mercaptopurina en combinación con fármacos anti-TNF.
infección
En pacientes tratados con Mercaptopurina solo o en combinación con otros medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides, notaron una mayor sensibilidad a las infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluidas las infecciones graves o atípicas, así como la reactivación de las infecciones virales. El curso de la infección y las complicaciones en estos pacientes pueden ser más severos que aquellos que no recibieron tratamiento.
Antes de comenzar el tratamiento, considere la posibilidad de realizar pruebas serológicas para el virus varicela-zoster y hepatitis B. Si las pruebas serológicas son positivas, se deben seguir las recomendaciones locales, incluido el tratamiento preventivo. Si el paciente desarrolla una infección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y tratamiento de mantenimiento.
Síndrome de Lesha-Nihan
Alguna evidencia sugiere que ni la Mercaptopurina ni su precursor, la azatioprina, son efectivos en pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nichan).Dichos pacientes no se recomienda el uso de Mercaptopurina o azatioprina.
irradiación ultravioleta
Los pacientes que reciben Mercaptopurina son más sensibles al sol. Limite la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta. Se debe advertir a los pacientes que usen indumentaria protectora y que usen cosméticos con un alto factor de protección UV.
Excipientes
La composición del medicamento incluye lactosa, por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa Lappa o malabsorción del uso de glucosa-galactosa del fármaco no están indicados.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
función reproductiva
Un estudio de Mercaptopurina en animales indica una toxicidad reproductiva de la droga. El riesgo potencial para una persona no se comprende completamente.
Se desconoce el efecto del tratamiento con Mercaptopurina en la fertilidad humana.
Recibió informes sobre el nacimiento de niños sanos de padres / madres que fueron tratados en la infancia o la adolescencia.
Se han notificado casos de oligospermia transitoria después del tratamiento con Mercaptopurina.
el embarazo
Se demostró una importante transferencia de Mercaptopurina y sus metabolitos desde el embarazo hasta el feto a través de la placenta y el líquido amniótico.
Si es posible, evite el uso de Mercaptopurina durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre. En cada caso específico, se debe ponderar el riesgo potencial para el feto y el beneficio esperado para la mujer embarazada.
Al igual que con otros tipos de quimioterapia citotóxica, si uno de los miembros recibe tabletas de Mercaptopurina, se debe recomendar a los pacientes que apliquen métodos anticonceptivos adecuados durante el período de tratamiento y al menos tres meses después de la última dosis.
Exposición en la madre
Después del tratamiento con Mercaptopurina en forma de quimioterapia de un componente, nacieron niños sanos en mujeres, especialmente cuando el tratamiento se realizó para la fertilización o después del primer trimestre.
Se describen casos de abortos espontáneos y nacimientos prematuros en mujeres que recibieron el medicamento. Después del uso de Mercaptopurina en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, las mujeres embarazadas fueron informadas del nacimiento de niños con múltiples malformaciones congénitas.
Exposición en el padre
Casos reportados de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en niños después de la exposición al padre de Mercaptopurina.
lactancia
Se mostró Mercaptopurina en la leche materna de pacientes después del trasplante renal que recibieron terapia inmunosupresora con azatioprina (profármaco Mercaptopurina). Por lo tanto, las mujeres que reciben Mercaptopurina no deben amamantar.
La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u otros mecanismos.
No hay evidencia del efecto de la Mercaptopurina en la capacidad de conducir vehículos y trabajar con otros mecanismos. En base a las propiedades farmacológicas de la droga, no debería ser posible influir en la velocidad de las reacciones psicomotoras de esta droga.
Dosificación y administración
La Mercaptopurina se administra al menos a la 1:00 antes o a las 3:00 después de la ingestión de alimentos o leche.
Para adultos y niños, la dosis habitual es de 2.5 mg / kg de peso corporal por día, o 50-75 mg / m 2 de área corporal por día, pero la dosis y la duración del tratamiento dependen del tipo y la dosis de otros fármacos citotóxicos usados juntos con 6 - mercaptopurina.
Las dosis deben seleccionarse según las características individuales del paciente.
La Mercaptopurina se usó en varios esquemas de tratamiento combinado de leucemia aguda.
Un estudio que involucró a niños con leucemia linfoblástica aguda indica que la cita de Mercaptopurina por la noche reduce el riesgo de recaída de la enfermedad en comparación con la mañana.
Los niños con sobrepeso pueden requerir una dosis del límite superior del rango de dosificación, y por lo tanto, se recomienda que se recomiende una monitorización cuidadosa de la respuesta terapéutica al tratamiento en tales pacientes.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, se recomienda controlar la función renal y hepática y, cuando se interrumpan, se debe reducir la dosis de Mercaptopurina.
Insuficiencia renal
Se recomienda administrar dosis reducidas de Mercaptopurina en casos de alteración de la función renal.
Alteración de la función hepática
Se recomienda prescribir dosis reducidas de Mercaptopurina para las violaciones de la función hepática.
Interacciones con drogas
Cuando se usa simultáneamente con inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo con alopurinol, la dosis de Mercaptopurina debe reducirse 4 veces, ya que el alopurinol reduce la tasa de catabolismo de Mercaptopurina.
General recommendations should include - a healthy lifestyle, a balanced diet, physical activity, good rest and sleep, and a reduction in stress levels.
Pacientes con escasez de TMP
En pacientes con poca o ninguna actividad hereditaria de la S-metiltransferasa (TPMT), existe un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves del tratamiento con Mercaptopurina cuando se usan en dosis normales, que generalmente requieren una reducción significativa en la dosis del medicamento. La dosis inicial óptima para pacientes homocigotos con una deficiencia de esta enzima no está establecida.
La mayoría de los pacientes heterocigotos con deficiencia de TMP pueden tolerar las dosis recomendadas de Mercaptopurina, pero algunos pacientes a veces tienen que reducir las dosis. En la práctica clínica, las pruebas disponibles para genotipado y fenotipado TPMT.
Niños.
El medicamento se usa en la práctica pediátrica.
Sobredosis
Síntomas y signos
Los síntomas gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, pueden ser signos tempranos de una sobredosis. El principal efecto tóxico es el efecto sobre la médula ósea, que conduce a la mielosupresión. La toxicidad hematológica es más pronunciada en las sobredosis crónicas que con una dosis única de una gran dosis de la droga. Además, hay violaciones del hígado y del tracto gastrointestinal.
El riesgo de sobredosis aumenta si se usa alopurinol junto con Mercaptopurina.
tratamiento
Dado que se desconoce el antídoto para el medicamento, los parámetros sanguíneos se deben controlar cuidadosamente y se debe llevar a cabo una terapia de mantenimiento adecuada, si es necesario, transfusión de sangre. Los métodos activos (como el uso de carbón activado) en caso de una sobredosis de Mercaptopurina pueden ser efectivos solo dentro de los 60 minutos después de tomar el medicamento.
El tratamiento posterior de los casos de sobredosis debe basarse en indicaciones clínicas o recomendaciones del Centro de Toxicología del Estado (si está disponible).
Composición
ingrediente activo: 6 mercaptopurina;
1 tableta contiene Mercaptopurina 50 mg
Excipientes: lactosa, almidón de maíz, almidón oxidado, estearato de magnesio, ácido esteárico.
Forma de dosificación
Pastillas
Propiedades físicas y químicas básicas: tabletas redondas, biconvexas de color amarillo pálido, en un lado con una muesca y un grabado "GX" encima de él y "EX2" debajo de él, por otro lado son lisas.
Grupo farmacológico
Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la purina. Código ATX L01B B02.
Condiciones de almacenaje
Almacenar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ° C en un lugar inaccesible para los niños.
embalaje
Para 30,60,90 tabletas en un vial.
Duracion
5 años.
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